2018新型抗凝药物在静脉血栓性疾病中的应用及进展

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　静脉血栓性疾病（Venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），目前认为DVT与PE是同一疾病的两种不同临床表现，VTE的发病率在心血管系统疾病中为第3位，是患者发病和死亡的重要原因之一[1-2]。VTE最基本的治疗为抗凝治疗，临床应用多年的抗凝方案为低分子肝素加华法林，但因华法林存在起效慢、个体剂量差异大等缺点，新型抗凝药物被进一步研发，本文探讨以下几种新型抗凝药物在VTE中的应用及进展。　　1 新型抗凝药物介绍　　1.1 利伐沙班　　利伐沙班为第一个口服直接Xa因子抑制剂（同时阻断内源性和外源性凝血途径），可逆性抑制游离和结合的Xa因子，抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化[4]。口服快速起效，半衰期为3.2～9.1 h，经过肝肾双通道代谢，其中1/3以药物原形由肾脏排泄，另外经肝脏代谢。　　1.2 达比加群　　达比加群酯为口服直接凝血酶抑制剂，本身无抗凝活性，在体内迅速转化为有活性的达比加群而发挥抗凝作用。达比加群不仅可以与凝血酶的纤维蛋白特异性结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，还可以抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ及凝血酶诱导的血小板聚集，故抗凝作用强，半衰期为12～17 h，80%经肾脏排泄[3]。　　1.3 阿哌沙班　　阿哌沙班也是Xa因子直接抑制剂。口服药物的生物利用度50%，3～4 h后血浆药物浓度达峰值，半衰期10～14 h，体内代谢受CYP3A4影响，25%经肾脏排泄。阿哌沙班不与肝药酶发生抑制或促进作用，所以与其他药物的相互作用很少。另外，由于阿哌沙班为肝肾双通道代谢，故轻-中度肝肾功能损害患者也可以安全使用。　　1.4 依度沙班　　依度沙班同样也是Xa因子抑制剂，生物利用度为60%，口服后1～2 h达到最大血药浓度，半衰期为9～10 h，49%经肾脏排泄。　　2 VTE的临床治疗　　2.1 骨科手术的VTE预防　　骨科手术的患者如未经药物干预，两周内DVT的发生率为42%～85%，PE的发生率为0.3%～7.5.%。目前骨科常用的围术期抗凝药物预防为低分子肝素，但利伐沙班等新型口服抗凝药物受到越来越多骨科医生的关注和使用。　　临床应用利伐沙班的预防剂量为10 mg/次，　　1次/d，利伐沙班预防全髋关节和膝关节置换术后VTE的RECORD 1～4四项研究是一系列随机、双盲、多中心的临床试验。汇总结果显示利伐沙班降低症状性静脉血栓栓塞的疗效明显优于伊诺肝素，二者不良事件发生率相似。在临床试验中，利伐沙班均显示出良好的耐受性，出血事件发生率较低，不引起心率、血压及心电图的明显改变，转氨酶升高的发生率与对照组相似。　　临床应用达比加群酯的预防剂量为150 mg/次，2次/d，RE-MODEL[4-7]、RE-MOBILIZE[8-10]、RE-NOVATE[9]和RE-NOVATE II[10]研究，均为达比加群酯预防全髋关节或膝关节置换术后DVT和PE效果的研究，研究汇总显示口服达比加群酯减少深静脉血栓及相关病死率的疗效不劣于伊诺肝素，二者出血的发生率也相似[11-14]。　　阿哌沙班的预防剂量为2.5mg/次，2次/d，ADVANCE-2[15]研究评价了口服阿哌沙班与皮下注射依诺肝素用于膝关节置换术患者预防血栓形成的有效性和安全性。研究表明与依诺肝素皮下相比，在全膝关节置换术后次晨开始口服阿哌沙班2.5 mg/次，2次/d可以有效预防血栓形成，同时不增加出血风险，为患者提供了一种更为方便、有效、安全的治疗方案。同样，评价髋关节置换术后血栓预防的ADVANCE-3[16]研究也得到相同的结论。　　依度沙班的预防剂量为15～30 mg/次，1次/d，STARS E-3和STARS J-V为依度沙班预防全膝/髋关节置换术后的深静脉血栓有效性和安全性研究。试验结果表明：与依诺肝素组相比，依度沙班组患者的DVT和PE发生率明显降低，但两组的出血风险无明显差异。　　2.2 新发VTE的治疗　　新发VTE也包括在临床治疗过程当中出现的医源性血栓，目前VTE的年发病率为1～2/1000[17-18]。ACCP指南建议对于新发VTE给予普通肝素、低分子肝素或磺达肝素治疗至少3月，部分患者可改为口服华法林。而多个大型随机临床试验亦在印证新型口服抗凝药对于新发急性VTE的疗效。　　EINSTEIN-DVT[19]研究比较了急性VTE患者利伐沙班单药治疗与标准治疗（伊诺肝素+维生素K拮抗剂）的疗效，利伐沙班治疗剂量：起始3周，15 mg/次，　　2次/d，之后改为20 mg/次，1次/d的维持剂量，结果显示利伐沙班组与标准治疗组长期维持预防血栓的疗效相似，出血事件发生率相似。针对PE的EINSTEIN-PE[20]实验表明，在急性PE患者中，虽然使用利伐沙班后的深静脉血栓复发率略高于维生素K拮抗剂，但利伐沙班的出血风险却大大降低。上述实验表明，利伐沙班可以有效治疗急性深静脉血栓、PE、预防VTE复发，安全性良好。　　达比加群酯治疗急性深静脉血栓的RE-COVER[18]研究表明达比加群酯治疗急性深静脉血栓的疗效和安全性与华法林相当。治疗剂量为150 mg/次，2次/d。　　AMPLIFY[21]研究评价了口服阿哌沙班与依诺肝素+华法林用于急性VTE治疗的有效性和安全性，阿哌沙班的治疗剂量为一周内10 mg/次，2次/d，之后改为5 mg/次，2次/d维持，随访时间6个月，两组的有效性终点（VTE再发）相当，分别为2.3%及2.7%，而出血事件阿哌沙班明显低于依诺肝素+华法林，分别为0.6%及1.8，证明阿哌沙班不劣于传统抗凝治疗，且出血风险更低。　　Hokusai-VTE[22-24]研究迄今为止所进行的关于依度沙班用于急性症状性静脉栓塞症的最大型研究，比较了依度沙班和华法林治疗急性静脉血栓患者的有效性和安全性，研究结果为依度沙班60 mg/次，1次/d不劣于华法林（3.2%vs3.5%，非劣效检验P0.05），且可以显著降低出血风险（8.5%vs10.3%，优效性检验P=0.04）。　　目前实际临床工作中，下肢的VTE除了导管静脉内直接溶栓，抗凝是主流的治疗方案，第一种是传统的低分子肝素叠加华法令：两种药同时使用，低分子肝素剂量为0.1 ml/10 Kg，2次/d，皮下注射，在华法令达标，一般为INR在1.8以上后停止低分子肝素。第二种是使用新型抗凝剂如利伐沙班，起始3周15 mg/次，2次/d，之后改为20 mg/次，1次/d的维持剂量，在国人使用时需根据患者经济状况、意愿、能否定期抽血监测INR等实际情况作出决定。同时配合患肢抬高，合用促进静脉及淋巴回流的药物进行辅助治疗。　　2.3 癌症患者VTE预防及治疗　　恶性肿瘤是VTE形成的一个危险因素，在患有恶性肿瘤的患者中10年的VTE的发病率为55.9%～85.2%，再发率为26.7%～52.2%。阿哌沙班的Ⅱ期临床试验分别给予化疗患者阿哌沙班5 mg，10 mg，20 mg，1次/d，及安慰剂预防VTE，治疗12周，出血事件各组对比，差异无统计学意义（P0.05），阿哌沙班总的出血发生率为2.2%，3例安慰剂患者出现VTE。　　有Meta分析研究了6例纳入癌症患者的临床试验（达比加群2例，利伐沙班2例，依度沙班1例，阿哌沙班1例），经新型口服抗凝药物或标准抗凝药物治疗的癌症患者的VTE的再发率分别为3.9%及6%，出血发生率分别为3.2%及4.2%。目前美国临床肿瘤学会（ASCO），国家综合癌症网络（NCCN）和美国胸内科医生学会（ACCP）均推荐低分子肝素作为一线药物，华法林作为二线药物治疗癌症患者VTE。新型抗凝药物目前证据相对不足。　　2.4 VTE的后续治疗　　VTE的1年复发率为11%，3年为19.6%，5年为29.1%[23]。ACCP建议对于复发的VTE给予长期抗凝。　　PLIFY-EXT[24]研究了已经规律抗凝治疗6～12月的VTE患者，继续给予阿哌沙班2.5 mg/次、2次/d，　　及安慰剂5 mg/次、2次/d后VTE复发情况及出血事件，VTE复发率分别为1.7%，1.7%，8.8%（P0.05），出血事件发生率分别为0.2%，0.1%，0.5%（P0.05），表明阿哌沙班可降低再发VTE的风险且并不增加出血风险。　　EINSTEIN[25]研究亦分析了已规律抗凝治疗6～12月的VTE患者继续给予利伐沙班20 mg/次，1次/d与安慰剂后VTE复发情况及出血事件，VTE复发率分别为1.3%，7.1%（P0.05），出血事件发生率分别为0.7%，0（P=0.11），亦表明利伐沙班可降低再发VTE的风险且并不增加出血风险。　　3 结 语　　临床工作中对于原发的未能找到明确原因的VTE建议治疗周期至少在一年以上，而如果能明确原因的且病因可去除的VTE，如外伤、外科手术、心血管科介入操作等导致的VTE建议治疗周期在半年，对于存在VTE致病因素且无法去除的如免疫病、某些导致高凝无法控制的肿瘤患者等建议长期进行抗凝治疗。　　总之，虽然新型口服抗凝药有众多优点，但因其与华法林相比只是非劣效性，且价格较贵，除了达比加群酯有仍然没有上市的Idarucizumab作为拮抗剂，其他新型口服抗凝药目前缺乏直接拮抗剂，需要通过输注凝血酶原复合物或者新鲜血浆等来进行拮抗，虽然这些特点决定新型口服药物目前尚不能大范围普及，但是需要我们给以高度的关注和研究，为造福广大的VTE患者而努力。　　参考文献　　[1] Blech S，Ebner T，Ludwig-Schwellinger E，et al.The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor， dabigatran，in humans[J].Drug Metabolism and Disposition，2008，36（2）：386-399.　　[2] Samama M M.The mechanism of action of rivaroxabanan oral， direct Factor Xa inhibitorcompared with other anticoagulants[J].Thrombosis research，2011，127（6）：497-504.　　[3] Kawaji H.，Ishii M.，Tamaki Y.，Sasaki K.，Takagi M.Edoxaban for prevention of venous thromboembolism after major orthopedic surgery.Orthopedic Research and Reviews，2012；4：53-64.　　[4] Kinov P，Tanchev PP，Ellis M，Volpin G.Antithrombotic prophylaxis in major orthopaedic surgery：an historical overview and update of current recommendations.Int Orthop，2014，38（1）：169-75.　　[5] Eriksson B I，Dahl O E，Rosencher N，et al.Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement： the RE‐MODEL randomized trial[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis，2007，5（11）：2178-2185.